微信公众号

官网二维码
中国癌症防治杂志

中国癌症防治杂志 ›› 2013, Vol. 5 ›› Issue (3): 201-210.doi: 10.3969/j.issn.1674-5671.2013.03.04

• 基础研究 • 上一篇    下一篇

广西地区乙肝病毒/黄曲霉毒素B1双暴露相关性肝细胞性肝癌微阵列比较基因组学的研究

  

  1. 1广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科；2广西医科大学第一附属医院超声诊断科；3广西医科大学第一附属医院肝胆血管外科
  • 出版日期:2013-09-25 发布日期:2013-10-10
  • 通讯作者: 黎乐群 E-mail:li_lequn@263.net
  • 基金资助:

    国家自然科学基金资助项目（30960021）；广西自然科学基金资助项目（桂科基 0640101）；广西科学研究与技术开发计划项目（桂科攻2011GXNSFD018032）

Array-based comparative genomic hybridization analysis of patients with hepatocellular carcinoma related to hepatitis B virus and aflatoxin B1 exposure in Guangxi， China

  • Online:2013-09-25 Published:2013-10-10

PDF (PC)

729

赞

摘要： 目的  研究乙肝病毒/黄曲霉毒素B1双暴露相关性肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）染色体遗传学畸变的特点。方法 将32例手术切除经病理证实为HCC的癌组织，按照乙肝病毒与黄曲霉毒素的暴露情况分为4个亚组：A组为HBV（+）/AFB1（+）10例；B组为HBV（+）/AFB1（-）10例；C组为 HBV（-）/AFB1（+）6例；D组为HBV（-）/AFB1（-）6例。应用微阵列比较基因组杂交技术（Array CGH）检测分析其22对染色体DNA拷贝数的变化。结果 32例HCC样本中，共发现573个染色体畸变区段（chromosomal aberrations，CNAs）。其中 1q、4p、5p、6p、7p、8q、10p、17q、20p、20q 和X主要表现为扩增区段；1p、2q、4q、8p、9p、10q、11q、13q、14q、16p、16q、17p、19p、19q、21q、22q和Y主要表现为缺失区段。同时，共检测出25个染色体发生高频畸变的区段（recurrently altered regions，RARs)，其中1q21.1-q44、5p13.2-p15.3、6p12.1-p25.2、7q11.2-q35、8q11.2-q24.3、17q12-q25.2、18q12.3-q22.3和X为高频率扩增区段，而1p31.1-p36.2、2q23.2-q37.2、4q12-q35.2、6q14.1-q26、8p12-p23.2、9p21.1-p24.2、10q21.3-q26.2、13q12.1-q21.1、14q21.3-q32.2、16p12.1-p13.2、16q12.1-q24.1、17p12-p13.3、19p13.1-p13.3、 19q13.2-q13.4、21q21.3-q22.2、22q11.2-q13.2和Y染色体为高频缺失区段。8p12-p23.2缺失的发生率在进展期HCC(TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期)中明显高于早期HCC (TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期)（P=0.038）。4q12-q35.2、13q12.1-q21.1的缺失及7q21.1-q35的扩增发生率在A组中最高。Cox模型分析结果示：在单因素分析中AFP水平、肿瘤大小、TNM分期、BCLC分期、侵袭与转移的发生、8p12-p23.2的缺失以及19p13.1-p13.3的缺失等为影响患者无瘤生存时间的危险因素（P＜0.05）。而在多因素分析中AFP水平、TNM分期以及8p12-p23.2的缺失等为影响患者无瘤生存时间的危险因素（P＜0.05）。结论 广西地区HCC染色体遗传学改变具有多样性，其中染色体19p13.1-p13.3的高频缺失可能为广西地区HCC特有的分子生物学特征之一。染色体8p12-p23.2的缺失可能为HCC的晚期事件，并且与患者的不良预后有关。染色体4q12-q35.2、13q12.1-q21.1缺失及7q21.1-q35扩增可能与HBV/AFB1双因素的协同致癌作用有关。

关键词:  肝肿瘤, 乙肝病毒, 黄曲霉毒素B1, 染色体, Array CGH

Abstract: Objective To investigate genetic changes in individuals that may influence development of hepatocellular carcinoma （HCC） associated with hepatitis B virus（HBV）and exposure to aflatoxin B1 （AFB1）. Method Patients with HCC were divided into four groups based on HBV infection and AFB1 exposure status：HBV（+）/AFB1（+），n=10； HBV（+）/AFB1（-），n=10； HBV（-）/AFB1（+）， n=6； HBV（-）/AFB1（-），n=6.Array-based comparative genomic hybridization（Array CGH） was carried out on tumor tissue to identify genome-wide genetic changes. Result Among all 32 tissue samples，573 CNAs were identified， comprising 184 gains and 389 losses. Frequent gains were observed in the following regions： 1q，4p，5p，6p，7p，8q，10p，17q，20p，20q and X.Frequent losses were observed in the following regions：1p，2q，4q，8p，9p，10q，11q，13q，14q，16p，16q，17p，19p，19q，21q，22q and Y.A total of 25 RARs were de-tected： 8 RAR gains were 1q21.1-q44，5p13.2-p15.3，6p12.1-p25.2，7q21.1-q35，8q11.2-q24.3，17q12-q25.2，18q12.3-q22.3 and X； 17 RARs losses were 1p31.1-p36.2，2q23.2-q37.2，4q12-q35.2，6q14.1-q26，8p12-p23.2，9p21.1-p24.2，10q21.3-q26.2，13q12.1-q21.1， 14q21.3-q32.2，16p12.1-p13.2，16q12.1-q24.1，17p12-p13.3，19p13.1-p13.3，19q13.2-q13.4，21q21.3-q22.2，22q11.2-q13.2 and Y.Loss of 8p12-p23.2 was associated with higher TNM tumor stage（TNM Ⅰ-Ⅱ： 38.9% vs TNM Ⅲ：92.9%；P=0.038） and shorter tumor-free survival （P=0.045）.Loss of 4q13.3-q35.2 and 13q12.1-q21.2 and gain of 7q11.2-q35 occurred at higher frequency among HBV（+）/AFB1（+） patients than among the other groups. Univariate analysis found tumor-free survival to be associated with tumor size， serum AFP，BCLC，TNM stage，invasion and metastasis，and loss of 8p12-p23.2（all P<0.05）.Multivariate analysis revealed three of these fac-tors to be independently associated with tumor-free survival：serum AFP（≥400），TNM stage， and loss of 8p12-p23.2（all P≤0.045）. Conclusion Several chromosomal alterations were identified in the genomes of individuals with HCC in Guangxi.Loss of 19p13.1-p13.3 may be a characteristic feature of the disease in this part of China. Loss of 8p12-p23.2 may occur later during HCC progression and is associated with shorter tumor-free survival. Loss of 4q12-q35.2 and 13q12.1-q21.1 and gain of 7q21.1-q35 may be associated with the synergistic hepatocarcinogenic effect of HBV infection combined with AFB1 exposure.

Key words:  Liver neoplasms, Hepatitis B virus, Aflatoxin B1, Chromosome, Array CGH